1. 引言：作为电活性组织的角膜

角膜不仅仅是眼睛的主要屈光介质，更是一个复杂的、具有生物电活性的组织。深入理解角膜固有的电生理特性，是评估外部电场应用作为一种可行治疗策略的基础。角膜的生理功能，特别是其透明性的维持，与其复杂的离子转运和内源性电场密切相关。

1.1 角膜生理学中的内源性电场和离子流

角膜的无血管特性要求其通过主动的离子跨膜运输来精确调控组织水合状态和新陈代谢，从而维持光学透明性 (1)。这一过程的核心是角膜上皮细胞和内皮细胞层上离子泵和离子通道的协同作用。正常角膜表现为净钠离子（

Na+）向基底侧内流和氯离子（Cl−）向顶端侧外流 (2)。这种定向的离子通量构成了跨上皮的电流，从而在角膜组织中产生并维持一个稳定的直流（DC）电场和高达40 mV的跨上皮电位差 (3)。

这些生物电现象的物理基础由角膜组织的电学特性决定。角膜基质的电阻率约为100 Ω-cm，而泪液和房水的电阻率约为70 Ω-cm (1)。这些参数共同决定了内源性电流的强度和电场的分布。因此，角膜的光学功能（透明性）与其基础生理需求（水合状态控制）之间存在着内在的联系，而这种联系正是通过其电生理活动来维系的。角膜的生物电特性并非一个次要现象，而是其维持正常结构和功能的核心机制。

1.2 生物电在角膜创伤愈合中的作用

角膜的内源性电特性在组织修复和再生过程中扮演着至关重要的角色。当角膜上皮受到损伤时，完整的上皮屏障被破坏，导致损伤区域的跨上皮电位从约40 mV骤降至零 (4)。这种电位的梯度变化在创口边缘产生了一个指向创口中心的侧向内源性电场。实验测量表明，损伤后产生的“创口电流”强度可达未损伤角膜的五倍以上（从未损伤的0.07

μA/cm2 增加到损伤后的0.41 μA/cm2），并且这种增强的电流可持续数小时 (5)。

这个内源性电场是引导上皮细胞迁移和增殖的关键方向性信号，其作用甚至可能超越了其他传统的愈合信号，如接触抑制解除或细胞因子梯度 (5)。细胞会朝着电场的负极（阴极）迁移，从而高效地覆盖创面 (2)。创口电流主要由钠离子和氯离子等构成 (2)。这一生理过程揭示了机体本身拥有一套用于组织修复的“电药学”（electroceutical）系统。因此，通过外部施加电场来促进创伤愈合并非一种完全人为的干预，而是一种模拟并放大机体自然修复信号的生物仿生策略。

1.3 外源性电刺激模式概述

基于对角膜电生理特性的理解，研究人员开发了多种通过在角膜上施加电流来实现治疗目的的技术。这些技术根据其作用机制和治疗目标可分为三大类，其电学参数也因此存在巨大差异。

  • 经角膜电刺激（Transcorneal Electrical Stimulation, TES）：这是一种非侵入性的神经调控技术，主要用于治疗视网膜和视神经等眼后段疾病。其原理是通过放置在角膜表面的电极施加微弱电流，该电流穿过眼球，对视网膜神经元（如视网膜神经节细胞）产生神经保护或功能调节作用 (6)。在此模式下，角膜主要作为电流进入眼内的通路，而非治疗靶点。

  • 用于创伤愈合的电刺激：该技术直接作用于角膜组织本身，特别是角膜上皮细胞，旨在利用电场引导细胞行为（如迁移和排列），从而加速角膜损伤的修复过程。无线电刺激绷带接触镜（EBCL）是这一领域的代表性技术 (3)。其目标是直接调控角膜细胞的生理过程。

  • 离子电渗疗法（Iontophoresis）：这是一种利用低强度直流电场来增强带电荷分子（如药物）穿透角膜组织屏障的技术 。在眼科应用中，它常被用于促进核黄素等药物进入角膜基质，以用于角膜交联等治疗。其核心机制是利用电场对药物分子施加电泳力，克服组织的物理和电学屏障。

明确这三种模式在根本目标上的区别——信号传递（TES）、细胞引导（创伤愈合）和药物驱动（离子电渗）——对于理解它们各自迥异的电学参数、安全性和临床应用至关重要。这些参数并非通用或可互换的，必须在其特定的治疗框架内进行评估。

2. 角膜电应用的治疗学探索

基于角膜的电生理特性，外源性电刺激已在多个眼科治疗领域展现出潜力，从后段神经保护到前段组织修复和药物递送，每种应用都利用了电流与生物组织相互作用的不同方面。

2.1 用于眼后段神经调控的经角膜电刺激（TES）

TES技术利用角膜作为非侵入性的电学通路，将治疗性电信号传递至眼球后部的神经组织，为视网膜和视神经退行性疾病提供了一种新颖的治疗策略。

2.1.1 在视网膜和视神经疾病中的作用机制

TES作为一种非侵入性方法，旨在激活视网膜及其传出通路 (10)。电流通过角膜电极导入，穿过玻璃体等眼内结构，直接或间接地作用于视网膜细胞 (8)。其产生的神经保护效应被认为是由多种机制协同作用的结果，而非单一途径。这些机制包括：促进神经营养因子（如脑源性神经营养因子）的产生和释放、改善脉络膜-视网膜血流、抑制促炎细胞因子的表达以及发挥抗细胞凋亡作用 (6)。在多种动物模型中，TES已被证实能够有效保护视网膜结构，例如在视神经挤压或缺血模型中保留视网膜神经节细胞（RGC）的密度，以及在视网膜变性模型中维持外核层（ONL）的厚度 (13)。

这种方法巧妙地利用了眼睛独特的解剖结构，将角膜作为一个安全、便捷的“生物电学窗口”，通往中枢神经系统的视觉通路。传统的治疗方法往往需要通过玻璃体腔注射或手术植入等侵入性手段才能到达眼后段，这些方法伴随着较高的风险，如感染、出血和视网膜脱离 (8)。相比之下，TES提供了一种非手术、风险更低的替代方案，使其在广义的非侵入性神经调控领域中，与经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等技术处于同等重要的地位 (10)。

2.1.2 在视网膜色素变性（RP）等疾病中的临床证据与结果

TES技术正从实验室研究逐步走向临床应用。针对视网膜色素变性（RP）患者的临床研究显示了令人鼓舞的初步结果。一项研究对21名RP患者进行了12次TES治疗，结果显示患者的最佳矫正视力（BCVA）、色觉水平以及多焦视网膜电图（mf-ERG）的第一环P1波振幅均有统计学意义上的显著改善 (9)。此外，患者的生活质量问卷评分也有所提高，且高达95.24%的患者对治疗表示满意。重要的是，在整个治疗过程中未观察到任何明显的副作用，表明该疗法具有良好的安全性 (9)。

然而，尽管现有临床研究结果积极，但该领域仍处于发展初期。许多研究存在样本量小、缺乏随机化设计或未设立假性刺激（sham）对照组等方法学局限性 (6)。因此，尽管TES被认为是一种安全且具有潜力的治疗方式，其长期疗效和临床价值仍需通过更大规模、设计更严谨的前瞻性随机对照试验（RCT）来最终确证 。该技术的发展轨迹清晰地展示了医学科技从基础电生理学研究（如诱发光幻视和记录电诱发电位）(7)，到动物模型验证其生物学效用 (13)，再到初步人体试验探索其临床潜力的标准转化路径。

2.2 加速角膜创伤愈合的电药学策略

与作用于眼后段的TES不同，针对角膜创伤的电刺激直接以角膜上皮细胞为靶点，利用生物电信号引导组织修复，是一种放大内源性愈合机制的创新疗法。

2.2.1 引导上皮细胞迁移与增殖（电趋性）

外部施加的电场能够精确调控人角膜上皮细胞（HCECs）的生物学行为 (3)。体外实验证明，施加一个强度为1 V/cm的直流电场，可以诱导HCECs发生定向迁移和有序排列。细胞的长轴会趋向于与电场矢量垂直的方向排列，这种排列是由细胞内肌动蛋白丝（F-actin）束的重组和聚合所驱动的 (3)。这种有序的细胞结构对于快速恢复上皮屏障的完整性至关重要。此外，电场还能调控细胞分裂的方向，使其长轴同样垂直于电场矢量 (3)。

这种由电场引导的细胞行为，即电趋性（galvanotaxis），为创伤愈合提供了强大而明确的方向指令。与无电场刺激的对照组相比，电刺激下的角膜上皮细胞能更快、更有效地闭合创口 (3)。这一宏观的愈合加速现象，其背后是一系列微观层面、由电场精心调控的细胞活动：电场触发细胞内信号通路 (12)，导致肌动蛋白细胞骨架重组 (3)，进而驱动细胞定向排列和集体迁移，最终实现高效有序的组织修复。

2.2.2 新兴技术：无线电刺激绷带接触镜（EBCL）

为了将电刺激疗法转化为临床可行的应用，研究人员开发了一种新颖的无线电刺激绷带接触镜（EBCL） (3)。该设备通过无线能量传输（WPT）技术，以950 kHz的频率接收能量，并在镜片上集成的微电路中将其转换为直流电，从而在角膜表面产生一个局部、定向的电场 (3)。其电路采用花瓣状设计，以避免遮挡视线。

在兔角膜创伤模型中，佩戴EBCL进行每日60分钟的电刺激治疗，显著加速了角膜创面的完全愈合。治疗组的角膜在3天后恢复透明，无水肿，而对照组则愈合延迟，并伴有明显的角膜缺陷和基质水肿 (3)。热成像监测证实，该设备在工作过程中不会引起眼表温度的显著升高，具有良好的热安全性 (3)。EBCL的成功研发代表了生物材料（接触镜）、微电子学（无线电路）和电生理学（电趋性）等多项先进技术的融合，它克服了传统电极和导线带来的不便与风险，为角膜电疗法的临床应用铺平了道路。

2.3 用于增强眼部药物递送的离子电渗疗法

离子电渗疗法利用电场作为物理驱动力，克服角膜天然的屏障功能，从而提高药物在眼内的渗透效率。

2.3.1 离子电渗跨角膜上皮转运的原理

离子电渗是一种非侵入性技术，通过施加微弱电流，利用电泳力增强带电荷药物分子穿透生物组织屏障的能力 (14)。角膜上皮细胞通过紧密连接形成一个高效的物理和电学屏障，极大地限制了大多数药物（尤其是大分子和带电荷药物）的被动渗透。在角膜交联（CXL）治疗中，离子电渗被用于主动地将带负电荷的核黄素分子驱动穿过完整的角膜上皮，进入基质层 (15)。与传统的被动经上皮渗透方法相比，离子电渗能显著提高核黄素在基质中的浓度并缩短浸润时间 (16)。

这一技术巧妙地利用了电学原理来解决一个本身也由电学特性（跨上皮电位）所造成的难题。角膜的内源性电场是其维持生理稳态的关键，但同时也构成了药物递送的障碍。离子电渗通过施加一个强度足以压倒内源性电场的外源电场，为药物离子提供了强大的定向驱动力，从而“打开”了一条穿过上皮屏障的通道。

2.3.2 在核黄素-UVA角膜交联（CXL）中的应用

离子电渗辅助的角膜交联（I-CXL）已被用于治疗进行性圆锥角膜等角膜扩张性疾病 (16)。通过增强核黄素的递送，I-CXL旨在保留上皮完整性（“epi-on” CXL）的同时，达到与传统去除上皮的“epi-off” CXL相当的治疗效果，或者在“epi-off”程序中大幅缩短核黄素的浸润时间 (16)。临床研究表明，I-CXL能够有效稳定角膜扩张，阻止疾病进展 (17)。

然而，深入分析文献可以发现，这种技术的应用可能存在一种权衡。尽管离子电渗使得经上皮CXL的疗效优于被动渗透法，但多项研究指出，其递送的核黄素浓度仍然低于传统的“epi-off”方法 (16)。部分比较研究甚至显示，I-CXL在改善角膜曲率等方面的效果劣于标准“epi-off” CXL 。这表明临床医生在选择治疗方案时面临一个抉择：保留上皮所带来的更高安全性、更快的术后恢复和更好的患者舒适度，可能需要以牺牲部分治疗效果为代价。因此，离子电渗技术虽然在安全性与便捷性上取得了进步，但在疗效上可能是一种折衷方案。

3. 角膜电应用的安全性和刺激参数

在评估任何新兴疗法时，安全性是首要考量。对于角膜电应用，其安全性与刺激参数（如电流强度、波形、频率和持续时间）密切相关。不同应用的参数差异巨大，反映了它们截然不同的作用机制和治疗目标。

3.1 总体安全性、耐受性及已报道的不良反应

综合现有文献，在研究设定的参数范围内，对角膜施加电刺激通常被认为是安全且耐受性良好的。TES被描述为“无害的” (18)、“安全的非侵入性神经调控技术” (10)，具有“最佳的安全性和耐受性” 。在一项针对RP患者的临床研究中，未观察到任何“值得注意的副作用” (9)。对于广义的非侵入性神经调控技术，报道的轻微不良反应包括一过性的头痛、刺激部位不适、刺痛感和皮肤发红，这些症状通常无需医疗干预即可自行消退 (10)。

尽管有文献警示，长期使用高强度刺激可能对视网膜或角膜造成潜在损害，但并未提供在临床或实验研究中发生此类损害的具体案例 。在离子电渗辅助的CXL（I-CXL）中，术后并发症发生率极低，与标准的“epi-off” CXL相比，I-CXL术后出现角膜雾状混浊（haze）的比例更低 (19)。

一个重要的发现是，在所有已发表的研究中，缺乏关于由电流本身直接导致的严重、持续性角膜并发症的报道，例如持续性上皮缺损、基质瘢痕或内皮细胞失代偿。这表明，在当前治疗参数范围内，电流本身似乎不构成对角膜结构的独立、重大风险。主要的风险可能更多地与操作过程相关（如任何接触镜佩戴都存在的感染风险），而非电刺激本身。

3.2 刺激参数的量化分析

不同角膜电应用技术的刺激参数存在数量级上的差异，这直接反映了它们不同的生物学目标。下表总结了文献中报道的关键参数，为理解其安全性和有效性提供了量化依据。

应用类别 研究背景 电流强度 脉冲/波形细节 频率 总持续时间 电极类型 参考文献
经角膜电刺激 (TES) 早期EER研究 (人) 0.3–2.3 mA 单相脉冲, 5.0–50 ms 脉宽 - - 接触镜式电极 (7)
诱发光幻视 (人) 300–900 µA (0.3–0.9 mA) - - - 接触镜式电极
RGC神经保护 (大鼠) 100 µA 1 ms/相 - - DTL纤维电极
光感受器保护 (大鼠) 300 µA 3 ms/相 - - DTL纤维电极
视网膜神经保护 (小鼠) 100 µA 双相矩形波、正弦波、斜波 20 Hz - 接触镜式电极 (11)
创伤愈合 无线EBCL (兔) 产生1 V/cm直流电场 950 kHz方波无线供电，整流为直流 - 60分钟/天 集成于接触镜的电极 (3)
离子电渗疗法 CXL辅助 (人) 1 mA 恒定直流 - 5 分钟 专用离子电渗设备电极 (15)

表格分析:

该表格清晰地揭示了不同应用之间的参数差异。

  1. 电流强度: 用于神经调控的TES电流通常在微安（µA）级别（100–900 µA），旨在传递生物信号而非产生强物理效应。相比之下，用于驱动药物分子的离子电渗疗法使用的电流强度要高出一个数量级，达到毫安（mA）级别（1 mA = 1000 µA），其目的是产生足够的电泳力。

  2. 波形与频率: TES通常使用脉冲电流（如矩形波、斜波），并设定特定频率（如20 Hz），因为神经元对特定频率和波形的电信号更为敏感 (11)。而离子电渗和创伤愈合电刺激则使用直流（DC）或经整流的直流电，以建立一个稳定、单向的电场，分别用于驱动离子或引导细胞迁移。

  3. 持续时间: 离子电渗的持续时间很短（5分钟），以在递送足够药物的同时最小化潜在的电化学损伤。而用于创伤愈合的电刺激则需要更长的作用时间（60分钟/天），以持续引导细胞行为。

这些参数的巨大差异并非偶然，而是由其底层作用机制决定的。安全性指标不能一概而论，必须与具体的治疗目标和作用机制相匹配。例如，将离子电渗的1 mA电流用于TES可能会产生过度刺激和潜在的神经损伤，而将TES的100 µA电流用于离子电渗则可能完全无法驱动药物渗透。

3.3 生物物理学考量：热效应与组织阻抗

电刺激对生物组织的作用主要是非热效应。多项研究证实，在典型的治疗参数下，角膜电应用不会引起眼部组织的显著温升。体内和体外测量均显示，电刺激过程中眼部温度变化可忽略不计，仅在体外条件下观察到约0.5–1.5°C的微小升高 。这证实了其治疗效果源于电流对细胞信号和行为的直接调控，而非热效应 (12)。

组织阻抗是决定电流如何在眼内分布以及需要多大电压才能达到治疗效果的关键物理参数。一项重要的研究发现，人眼的经角膜-视网膜电阻大约是小鼠眼睛的三倍 (11)。这一发现对于将临床前动物实验结果转化为人体应用具有深远影响。根据欧姆定律（

V=IR），要在电阻高三倍的人眼中达到与小鼠模型中相同的治疗电流（I），所需的驱动电压（V）也必须提高至三倍。这意味着，不能简单地将动物实验中确定的“有效”电学参数直接应用于临床，必须对电压和功率进行相应调整。这种调整可能会引入在低电压动物模型中未曾出现的新的安全考量，凸显了在医疗设备转化研究中，跨物种生物物理学差异是一个必须被审慎对待的关键环节。

4. 电刺激对角膜曲率影响的批判性分析

用户查询中特别关注电刺激是否能改变角膜曲率。这是一个至关重要的问题，因为它涉及到该技术是否具有作为一种非手术性屈光矫正手段的潜力。对现有文献和新兴技术的深入分析表明，电流对角膜曲率的影响正从一种间接的、有条件的效应，发展为一种直接的、以屈光矫正为首要目标的前沿技术。

4.1 直接与间接效应：解构核心问题

首先必须明确，在传统的治疗应用中，电刺激对角膜曲率的影响是间接的。文献中观察到的角膜曲率变化，几乎全部出现在离子电渗辅助的角膜交联（I-CXL）这一特定治疗背景下。在I-CXL中，电刺激（离子电渗）的作用是辅助性的，其目的是促进化学物质（核黄素）的渗透，而角膜曲率的改变（通常是平坦化）是整个光化学交联过程的最终结果。

然而，一项革命性的新兴技术正在挑战这一认知，旨在利用电刺激直接、主动地重塑角膜以达到屈光矫正的目的 (14)。因此，对该问题的分析必须区分“间接效应”（在现有疗法中的辅助作用）和“直接效应”（作为新兴技术的核心机制）。本节将围绕这一核心区别，系统地剖析电刺激在角膜形态学改变中所扮演的过去、现在和未来的角色。

4.2 来自离子电渗辅助CXL的间接证据

I-CXL是目前唯一提供了电刺激与角膜曲率变化相关联数据的临床应用场景。

4.2.1 I-CXL研究中角膜平坦化（Kmax变化）的量化数据

多项针对圆锥角膜的I-CXL研究报告了最大角膜曲率（Kmax）的变化，即角膜的平坦化。一项研究报告了平均1.73 D的Kmax平坦化，但该变化未达到统计学显著性 (15)。另一项研究则报告了具有统计学意义的平均0.72 D的Kmax平坦化 (17)。还有研究观察到术后3个月时Kmax值显著下降 。这些数据证实，包含电刺激步骤的I-CXL程序确实可以导致角膜曲率的改变。作为参照，正常人眼在调节过程中也会发生生理性的角膜形态变化，周边角膜屈光力可改变约0.1 D (4)，这为评估治疗引起的曲率变化提供了一个生理基线。

4.2.2 曲率变化的归因：光化学交联的主导作用与离子电渗的辅助作用

要准确理解曲率变化的原因，必须剖析CXL的根本机制。CXL的核心是通过UVA光激活的核黄素，在角膜基质的胶原纤维之间诱导形成新的共价键。这一光化学反应增强了角膜的生物力学强度和硬度，从而阻止或逆转由圆锥角膜等疾病引起的进行性扩张和陡峭化 。术后在基质中观察到的分界线（demarcation line）被认为是交联效应深度的间接指标 。

在这一过程中，离子电渗的角色被明确定义为一种“增强核黄素渗透”的方法 。它的任务是确保在UVA照射时，基质中有足够浓度的光敏剂（核黄素）存在。因此，I-CXL中角膜平坦化的因果链条如下：

  1. 施加电流（离子电渗） →

  2. 增强核黄素递送至基质 →

  3. UVA照射激活核黄素，发生有效的光化学反应 →

  4. 胶原纤维间交联增加 →

  5. 角膜整体生物力学刚性增强 →

  6. 抵抗眼内压，实现角膜形态稳定或曲率平坦化

在这个链条中，电流是实现有效药物递送的前提条件，尤其是在保留上皮的情况下。然而，引起角膜曲率改变的直接物理原因是基质胶原网络的生物力学重塑。电流本身并未“雕刻”或“重塑”角膜；它仅仅是为后续能够“固化”角膜形态的化学反应提供了必要的催化剂。

4.3 创伤愈合中细胞重组对角膜微观与宏观形态的潜在影响

尽管没有直接测量，但用于创伤愈合的电刺激技术揭示了一种可能影响角膜形态的全新机制。研究显示，无线EBCL诱导的电场不仅能引导上皮细胞迁移，还能使其高度有序地排列，并确保下方的基质细胞也排列规整，从而避免了对照组中观察到的细胞排列紊乱和组织水肿 (3)。最终结果是一个结构完整、光学透明的角膜 (3)。

从理论上推断，这种由电场驱动的高度有序的细胞重组，可能对角膜前表面的微观乃至宏观形态产生影响。角膜前表面的曲率最终是由最外层的上皮细胞层的形态所决定的。将数百万个上皮细胞从随机分布状态转变为高度对齐的有序状态，有可能会引起表面光滑度的微小变化，甚至可能导致角膜散光或局部曲率的细微改变。

需要强调的是，这是一个基于现有细胞生物学发现的逻辑推论，而非已有实验数据支持的结论。相关研究的重点在于评估创伤愈合的速度和质量（如透明度），并未对角膜地形图或曲率进行精密测量 (3)。然而，这为未来的研究指明了一个极具吸引力的方向：是否可以通过精确调控电场的参数（如强度、方向、时间），不仅用于修复损伤，还能用于对角膜上皮进行精细的“生物重塑”，从而实现微小的屈光调节？这个问题直接回应了用户的核心关切，并将其从现有技术的局限性引向了未来科技的想象空间。

4.4 新兴技术前沿：电机械重塑（EMR）作为直接屈光矫正的潜力

与上述间接或理论上的影响不同，一项名为电机械重塑（Electromechanical Reshaping, EMR）的新技术正被专门开发用于直接、可控地改变角膜曲率，旨在成为一种非侵入性的屈光手术替代方案 (14)。该技术由西方学院和加州大学尔湾分校的研究人员开发，其目标是矫正近视和远视等屈光不正 (14)。

EMR技术的核心机制是通过一个特殊设计的铂金“接触镜”电极，向角膜施加一个微弱的电流 (14)。这个电流能够改变角膜组织的pH值，增加其酸性，从而在短时间内使角膜组织变得柔软可塑。在这种可塑状态下，角膜会贴合铂金电极内置的形态，如同一个模具。当电流停止后，角膜的pH值恢复正常，组织重新变硬，从而永久地保持了新的、被重塑的曲率。整个过程大约只需要一分钟 (14)。

在对兔眼球进行的初步试验中，EMR技术显示出巨大的潜力。在12个独立的兔眼球样本中，有10个被成功重塑，模拟了矫正近视所需的效果 (14)。初步测量显示，该技术成功地将兔角膜从原始形状变平，实现了-3.12 D的屈光力改变 (14)。至关重要的是，测试样本中未发现结构损伤或细胞死亡，表明了其潜在的安全性 (14)。

与传统的LASIK手术相比，EMR技术具有革命性的优势。它完全非侵入性，无需激光、刀片，不涉及切割或移除任何角膜组织，从而完整地保留了眼睛的结构完整性 (14)。研究人员认为，EMR有望取代LASIK，因为它适用范围更广、成本大幅降低，甚至可能具有可逆性 (14)。

4.5 现有应用与新兴技术的对比总结

综合以上分析，可以得出结论：电刺激对角膜曲率的影响正在经历一个从“辅助角色”到“主角”的范式转变。在当前临床实践中（如I-CXL），电刺激的作用是间接的，其本身不改变曲率，而是为实现曲率改变的光化学反应创造条件。然而，EMR技术的出现，首次证明了利用电刺激直接、主动地重塑角膜以实现屈光矫正是完全可行的，并在临床前研究中取得了令人鼓舞的成果 (14)。这标志着角膜电应用领域的一个重大突破，其主要价值正从治疗性功能（神经调控、创伤修复、药物递送）扩展到革命性的屈光性功能。

5. 角膜细胞对电刺激的细胞与分子机制响应

为了更深入地理解电刺激在角膜上产生的宏观治疗效果，必须探究其在细胞和分子层面上的作用机制。电场作为一种物理信号，能够被细胞感知并转化为一系列复杂的生物化学反应，最终调控细胞的行为和功能。

电刺激的核心作用在于激活细胞内的信号转导通路。当电场作用于细胞时，它能引起细胞膜上带电荷的蛋白质（如离子通道和受体）发生构象变化或重新分布，从而启动下游的信号级联反应 (12)。研究表明，电刺激可以激活包括磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路和Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路在内的多条关键通路 (12)。这些通路在细胞存活、增殖、分化和凋亡等基本生命活动中扮演着核心调控角色。例如，在受损的背根神经节细胞中，电刺激通过激活Wnt/β-catenin通路，显著促进了细胞增殖并抑制了细胞凋亡，从而发挥了神经保护作用 (12)。

细胞骨架是细胞形态和运动的决定性结构，也是电刺激的关键靶点之一。电场能够精确地调控肌动蛋白（actin）细胞骨架的动态重组和黏着斑（focal adhesion）的形成 (12)。在角膜创伤愈合的电趋性现象中，电场诱导了细胞内肌动蛋白丝（F-actin）的极化聚合，形成与电场方向垂直的粗大束状结构 (3)。这种细胞骨架的重构为细胞提供了定向迁移所需的内部驱动力。同时，黏着斑作为细胞与细胞外基质的连接点，其动态变化也受到电信号的调控，共同确保了细胞能够高效、有序地向目标区域移动。

除了影响现有的细胞结构和信号通路，电刺激还能深入到细胞核，对基因表达、DNA合成和修复等核心生命过程产生影响 (12)。这表明电刺激的作用是深远且多层面的，它不仅能触发快速的细胞行为变化（如迁移），还能诱导长期的细胞功能和表型改变。

最后，这一切都离不开细胞膜上离子通道的基础作用。角膜上皮细胞本身就具有独特的电学特性，包括特定的膜电位和膜电阻，这些都源于细胞膜内外离子的不均衡分布和跨膜流动 (12)。钙离子和钾离子通道在维持细胞电活动中尤为重要 (12)。电刺激可能通过调节这些离子通道的开放状态，改变细胞内离子浓度（特别是钙离子浓度），而钙离子作为一种普遍的第二信使，能够触发上述的多种信号通路和细胞骨架重组，从而将物理的电信号转化为具体的生物学效应。

6. 结论与未来展望

对角膜施加电流是一种充满潜力的新兴治疗领域，其应用范围已从传统的药物递送扩展到复杂的组织修复和神经调控。本综述系统地梳理了相关文献，揭示了该技术在不同应用场景下的作用机制、安全参数以及对角膜形态的潜在影响。

结论

  1. 功能多样性与机制特异性：角膜电应用主要涵盖三种截然不同的治疗模式：用于后段神经保护的经角膜电刺激（TES）、用于加速前段组织修复的电趋性引导，以及用于增强药物渗透的离子电渗疗法。这三种模式在作用机制、生物学目标和电学参数上存在根本差异，必须被视为独立的技术进行评估。

  2. 良好的安全性：在当前文献报道的治疗参数范围内，对角膜施加电刺激表现出良好的安全性。无论是微安级的TES还是毫安级的离子电渗，均未报道由电流直接导致的严重、永久性角膜损伤。不良反应通常是轻微和一过性的。然而，参数的安全性与其具体应用场景密切相关，不可一概而论。

  3. 对角膜曲率的影响：从间接辅助到直接重塑：电刺激对角膜曲率的影响正在经历一个根本性的转变。在现有临床应用（如I-CXL）中，其作用是间接的，通过促进药物渗透来辅助光化学交联过程，最终导致角膜平坦化。然而，一项名为电机械重塑（EMR）的革命性新技术正被专门开发用于直接、可控地改变角膜曲率，并在动物实验中取得了初步成功，实现了显著的屈光力改变 (14)。这标志着该领域从治疗性应用向屈光性应用的重大拓展。

未来展望

  1. 临床验证与参数优化：对于TES，未来的首要任务是开展大规模、多中心、设有假性刺激对照的随机临床试验，以明确其在视网膜和视神经疾病中的长期疗效和临床价值 。同时，需要进一步优化刺激参数，例如探索不同波形（如斜波）和频率对神经保护效果的影响，以实现个体化精准治疗 。

  2. 创新技术的临床转化：以无线电刺激绷带接触镜（EBCL）为代表的创新技术，为角膜创伤愈合提供了极具前景的解决方案 (3)。未来的研究应集中于该技术的长期安全性和有效性评估，并逐步开展人体临床试验，推动其从实验室走向临床应用。

  3. 革命性屈光技术的转化：EMR技术代表了与现有电刺激应用完全不同的发展方向 (14)。如果其在动物实验中的初步成功能够转化为安全有效的人体临床应用，它可能彻底改变屈光手术领域，为近视和远视患者提供一种非侵入性、可能具有可逆性且成本更低的替代方案 (14)。未来的关键在于验证其长期稳定性和安全性，并明确其具体的电学参数。

  4. 探索新的治疗疆域：电场引导细胞有序排列的能力，为未来的研究开辟了新的方向。需要设计专门的实验来验证“电场引导的上皮重塑”是否能对角膜前表面地形图产生可测量、可控制的微调。如果这一假设得以证实，可能会催生一种全新的、基于生物学原理的微创屈光调节技术。

  5. 无电极的电药学策略：除了施加外源性电场，调控角膜内源性“创口电流”也是一个值得探索的方向。研究表明，使用氨茶碱或无氯化物溶液等药物可以显著增强角膜创口的内源性电流 (5)。开发这类药物作为滴眼液，可能成为一种无需电极、更为便捷的促进角膜愈合的“电药学”新方法。

总之，角膜电应用领域正处于一个快速发展的阶段。随着对生物电学机制的理解不断深入和相关工程技术的日益成熟，我们有理由相信，这种古老而又新颖的物理能量形式将在未来的眼科治疗中扮演越来越重要的角色。

引用的著作

  1. Optimal transcorneal electrical stimulation parameters for preserving photoreceptors in a mouse model of retinitis pigmentosa - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11090438/

  2. Corneal reflex elicited by electrical stimulation of the human cornea - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7190247/

  3. Wound healing in rat cornea: the role of electric currents - PMC - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1459277/

  4. Wireless‐Powered Electrical Bandage Contact Lens for Facilitating ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9631068/

  5. Novel Technique of Transepithelial Corneal Cross-Linking Using Iontophoresis in Progressive Keratoconus - PMC - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5002487/

  6. Advances in transcorneal electrical stimulation: From the eye to the brain - PMC - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10019785/

  7. Whole-eye electrical stimulation therapy preserves visual function and structure in P23H-1 rats - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4985439/

  8. Transcorneal electrical stimulation: impact on healthcare and future ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12122452/

  9. Noninvasive electrical stimulation as a neuroprotective strategy in retinal diseases: a systematic review of preclinical studies - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10770974/

  10. Application of iontophoresis in ophthalmic practice: an innovative strategy to deliver drugs into the eye - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9851230/

  11. Efficacy, Safety, and Outcomes following Accelerated and Iontophoresis Corneal Crosslinking in Progressive Keratoconus - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10141117/

  12. The transcorneal electrical stimulation as a novel therapeutic ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4916152/

  13. Modulating Endogenous Electric Currents in Human Corneal Wounds—A Novel Approach of Bioelectric Stimulation Without Electrodes, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3061552/

  14. New non-invasive method may replace LASIK eye surgery - New Atlas, https://newatlas.com/medical-devices/emr-vision-cornea-lasik/

  15. Safety and efficacy of repeated crosslinking assisted by transepithelial double-cycle iontophoresis in keratoconus progression after primary corneal crosslinking - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8526808/

  16. Corneal Curvature: the Influence of Corneal Accommodation and Biomechanics on Corneal Shape - PMC - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6615368/

  17. Optimal transcorneal electrical stimulation parameters for preserving photoreceptors in a mouse model of retinitis pigmentosa - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38526290/

  18. Effect of Electrical Stimulation on Ocular Cells: A Means for Improving Ocular Tissue Engineering and Treatments of Eye Diseases - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8612806/

  19. Iontophoresis-Assisted Corneal Collagen Cross-Linking with ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4980498/

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