今天刚知道居然有鼻子里应用的胰岛素，听起来比口服胰岛素更有趣。于是请gemini综述之。

notebookLM笔记本鼻腔给药增强剂与胰岛素递送

基于 PubMed, ClinicalTrials.gov 及 Google Patents 数据，深入分析：鼻用胰岛素 (Intranasal Insulin) 的双重应用路径与关键技术。

I. 执行摘要：鼻用胰岛素的双重治疗模式与技术分野

“胰岛素喷剂”，在科研和临床文献中更严谨地称为鼻用胰岛素 (Intranasal Insulin, INI)，并非一个单一概念。基于 PubMed、ClinicalTrials.gov 和 Google Patents 的权威数据分析表明，该领域已分化为两种截然不同的治疗模式。这两种模式在治疗目标、药理学原理和关键技术挑战上存在根本差异。

模式一：中枢神经系统 (CNS) 靶向（神经退行性疾病）

此模式的目标是将胰岛素作为一种神经调节剂或益智剂 (Nootropic agent)1，用于治疗阿尔茨海默病 (AD) 和轻度认知障碍 (MCI)2。其核心机制是利用“鼻脑通道” (Nose-to-Brain, N2B)3，使胰岛素能够绕过血脑屏障直接进入中枢神经系统。此模式的关键安全前提是避免全身性低血糖，因为它主要用于非糖尿病患者3。

模式二：全身性 (Systemic) 靶向（糖尿病）

此模式的目标是将胰岛素作为一种降血糖剂 (Hypoglycemic agent)4，作为传统皮下注射的无针替代方案4。其核心机制是通过鼻粘膜实现高效的全身吸收，以降低外周血糖。此模式的关键挑战是克服胰岛素作为大分子肽的低生物利用度障碍5，并实现理想的药代动力学（如超速效）6。

本报告将基于上述权威数据源，分别剖析这两种模式。报告将深入探讨 N2B 通道的机制挑战7，系统性评估关键 CNS 临床试验（特别是 NCT01767909 (SNIFF) 试验的矛盾结果8），分析用于糖尿病的 PK/PD 研究9，并解构支持这些应用的吸收促进剂专利技术10。

II. 中枢神经系统应用：神经退行性疾病的“鼻脑通道”

A. 绕过血脑屏障 (BBB)：N2B 通路的解剖学基础

将胰岛素用于治疗 AD 的整个领域，其建立的绝对前提是“鼻脑通道” (N2B) 的存在。AD 患者通常不是胰岛素依赖型糖尿病患者（例如，NCT03857321 试验将胰岛素依赖型糖尿病列为排除标准3）。因此，若通过全身性注射胰岛素来提高大脑中的胰岛素水平，将不可避免地引发潜在致命的低血糖。

N2B 通路在药理学上完美地解决了这一难题。它是一种非侵入性途径，允许药物（包括胰岛素）绕过血脑屏障 (BBB) 直接递送至 CNS7。

权威综述阐明了其详细机制7：

  1. 主要通路（直接转运）： 胰岛素通过嗅觉神经 (Olfactory nerves) 和三叉神经 (Trigeminal nerves)，从鼻腔直接转运至中枢神经系统。

  2. 次要通路（间接转运）： 胰岛素也可通过全身循环，经由 BBB 上的特异性受体介导转运进入大脑，但此途径的贡献被认为非常小7。

临床试验的设计明确依赖于这一机制3。例如，NCT03857321 试验的一个关键优势即是，鼻腔给药的胰岛素“在几分钟内被转运到大脑，但不会影响血糖或胰岛素水平”3。这使得将胰岛素作为一种中枢神经系统药物进行研究成为可能。

B. 靶向大脑：胰岛素作为神经调节剂的证据

N2B 通道解决了“如何递送”的问题，而“为何递送胰岛素”则源于对 AD 病理生理学的新认识。

AD 与糖尿病 (DM) 之间存在共同的病理生理学特征11。一个关键特征是“大脑胰岛素抵抗”12，大脑中的胰岛素受体调节神经元稳态、突触可塑性和记忆网络13。

基于 PubMed 的多篇系统综述和 Meta 分析为此提供了证据基础：

  • 认知改善： INI 已被证明可以改善认知健康和认知受损人群的记忆和学习过程12。

  • 亚组效应： 一项系统回顾分析了 7 项随机对照试验（RCTs，共 293 名患者），发现 INI 改善了 APOE ϵ\epsilon4 (-)（即载脂蛋白 E4 阴性）的 AD 或 MCI 患者的故事回忆能力11。

  • Meta 分析的肯定： 2023 年发表的一项包含 12 项研究的 Meta 分析得出结论，小剂量 INI（特别是 20 IU）对 AD 患者的 ADAS-cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分量表）有显著的积极影响14。

  • 安全性确认： 2021 年的一篇综述指出，INI 递送已被“最终证明是有效和安全的”2。在 MemAID 试验中，INI 甚至在同时接受全身性胰岛素治疗的糖尿病老年患者中也是安全的，未增加低血糖事件或体重增加15。

C. N2B 递送的严峻生理和技术挑战

尽管 N2B 通路在理论上可行，但在实践中面临着严峻的生理和技术挑战。胰岛素是一种大分子（约 5.8 kDa）、亲水性肽类激素，其通过鼻粘膜的吸收率和渗透性本身极低5。

权威综述共同指出了实现高效 N2B 递送的主要障碍5：

  1. 粘液纤毛清除 (Mucociliary Clearance, MCC)： 这是鼻腔主要的防御机制，粘液层会迅速将药物（尤其是沉积在鼻腔前部的药物）清除，导致其无法到达后部的嗅觉区域7。

  2. 酶降解 (Enzymes)： 鼻粘膜中富含蛋白水解酶（如肽酶），它们会迅速降解胰岛素，使其失活7。

  3. 上皮屏障 (Tight Junctions)： 鼻上皮细胞间的紧密连接限制了大分子药物的通过7。

  4. 精确沉积 (Precise Deposition)： 要利用嗅觉通路，药物必须精确沉积在鼻腔顶部的嗅觉区域。这是一个解剖学上难以到达的区域。使用标准喷雾设备的大部分药物会沉积在鼻腔前部，并被 MCC 快速清除7。

这些挑战意味着，简单地将胰岛素溶液装入标准鼻喷雾瓶中的递送效率极低，很可能导致试验失败。因此，该领域的研究焦点不可避免地转向了两个方向：开发先进的递送设备和创新的药物配方（即吸收促进剂）。这也解释了为何 2021 年的综述强调“需要进一步研究……并有助于优化递送设备”2。

III. 认知障碍领域（AD/MCI）的里程碑式临床试验分析

对 ClinicalTrials.gov 数据的分析揭示了两项关键试验——NCT01767909 和 NCT03857321。对这两项试验的对比分析，清晰地展现了该领域如何应对上述挑战的逻辑演进，特别是如何处理一个关键的矛盾性结果。

A. SNIFF 试验 (NCT01767909)：一个关键的矛盾体

NCT01767909，即“鼻用胰岛素抗击遗忘研究” (The Study of Nasal Insulin in the Fight Against Forgetfulness, SNIFF)，是迄今为止该领域最大、最重要的试验之一13。

  • 试验设计：

    • ID 与申办方： NCT01767909，由南加州大学 (University of Southern California) 申办，Paul S. Aisen 博士为主要研究者16。
    • 状态： 已完成 (Completed)16。
    • 适应症： 遗忘型轻度认知障碍 (aMCI) 或轻度阿尔茨海默病 (AD)16。
    • 干预措施： 20 IU 的胰岛素 (Humulin® R U-100) 或安慰剂，每日两次 (bid)，总剂量 40 IU/天，通过鼻腔给药，持续 12 个月16。
    • 设备： 使用一种将胰岛素释放到覆盖参与者鼻子的腔室中的设备，然后参与者通过呼吸吸入16。

  • 分析：关键矛盾——主要终点的失败与次要终点的成功
    该试验产生了一组具有高度指导性但也充满矛盾的结果，这在 PubMed 发表的两篇关键论文中得到体现：

    1. 主要终点（失败）： 2020 年发表在 PubMed 上的主要结果得出结论：“在 12 个月的治疗期内，在主要意向治疗队列中未观察到鼻内胰岛素治疗带来认知或功能上的益处。”8。该试验未能达到其临床主要终点（如 ADAS-cog-12）8。

    2. 次要终点（成功）： 然而，2021 年发表的对同一试验 (NCT01767909) 的一项次要分析却报告了显著的生物学效应17。该分析发现，胰岛素治疗组在 12 个月后，深部和额叶区域的白质高信号 (White Matter Hyperintensity, WMH) 容积进展显著减少17。更重要的是，WMH 的进展与恶化的 AD 脑脊液 (CSF) 生物标志物特征和恶化的认知功能相关17。

如何调和 SNIFF 试验的“失败”（临床无效）8 与“成功”（生物学有效）17？这组矛盾的数据强烈暗示：胰岛素（药物）确实通过 N2B 通道进入了大脑，并产生了可测量的、有益的神经保护生物学效应（即减缓了 WMH 进展）。但是，这种生物学效应未能转化为功能性或认知性的临床改善。这指向一个核心问题：递送效率不足。试验中使用的设备16可能仅递送了刚好足够产生生物标志物信号的剂量，但不足以产生改变临床功能轨迹所需的更高或更一致的 CNS 胰岛素水平。

B. SNIFF 设备研究 (NCT03857321)：对“递送效率”假说的回应

NCT03857321 试验的设计，完美地体现了对上述 SNIFF 矛盾结果的逻辑回应。

  • 试验设计：

    • ID 与申办方： NCT03857321, "Study of Nasal Insulin to Fight Forgetfulness - Device Study"3。由维克森林大学健康科学 (Wake Forest University Health Sciences) 申办，Suzanne Craft 博士（她也是前述 SNIFF 次要分析17 的通讯作者）为 IND 申办方3。
    • 干预措施： 20 IU 常规胰岛素 (U100)3。
    • 关键区别（设备）： 试验明确测试一种特定的“鼻内雾化器样设备” (intranasal nebulizer-like device)3。

  • 分析：从“临床结果”转向“递送验证”
    NCT03857321 试验最关键的特征在于其主要结局指标。

    • 主要结局指标： 该试验的主要结局指标不是认知量表（如 ADAS-cog），而是**“脑脊液 (CSF) 胰岛素水平”**3，在给药后 30 分钟测量。

这标志着研究焦点的重大转变。鉴于 NCT01767909 的矛盾结果（生物学有效17 vs. 临床无效8），研究团队面临一个关键问题：是胰岛素（药物）无效，还是递送（设备）不足？在启动另一项耗资巨大的长期 III 期认知试验之前，必须首先验证递送系统。NCT0385732118 的设计3正是为此而生：它旨在证明其新的“雾化器样设备”3能够比 SNIFF16 使用的设备更有效地将胰岛素递送至 CNS（即提高 CSF 胰岛素水平）。这标志着研究重点从“药物是否有效”严谨地转向“我们能否将其高效地送到那里”。

表 1：关键的鼻用胰岛素 CNS 临床试验对比

试验编号 (NCT ID) 试验名称 (Title) 申办方 (Sponsor) 适应症 (Indication) 核心干预 (Intervention) 主要结局指标 (Primary Outcome) 关键结果/洞察 (Key Result/Insight)
NCT01767909 The Study of Nasal Insulin in the Fight Against Forgetfulness (SNIFF)16 南加州大学16 遗忘型 MCI 或轻度 AD16 20 IU Humulin® R U-100，每日两次16 ADAS-cog-128 矛盾： 主要终点（认知）阴性8，但次要终点（WMH 生物标志物）阳性17。
NCT03857321 Study of Nasal Insulin to Fight Forgetfulness - Device Study18 维克森林大学18 N/A (药理学研究)3 20 IU Humulin® R U-100（单次） + "雾化器样设备"3 CSF 胰岛素水平3 逻辑演变： 旨在验证新设备的 N2B 递送效率，以解决前一试验的递送疑虑。

IV. 全身性应用：无针糖尿病管理的药代动力学 (PK/PD)

与 CNS 应用平行发展的，是“模式二”——将 INI 用于全身性糖尿病治疗。此模式的目标完全不同：它需要胰岛素被鼻粘膜吸收进入血液循环，以实现全身性降糖4。

A. 目标：模拟并超越注射胰岛素

如前所述，胰岛素的低生物利用度是主要障碍5。因此，所有全身性 INI 应用都必须依赖于吸收促进剂。其治疗目标是模拟（甚至超越）餐时胰岛素分泌4，为糖尿病患者提供一种无针、依从性更高的选择。

B. 药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 证据

PubMed 和 Google Patents 中的数据显示，通过先进的制剂技术，全身性 INI 不仅可行，而且可能具有药代动力学优势：

  • 超速效特征 (Ultra-Rapid Acting)：

    • 专利 US5023252A 中的数据显示，在犬模型中使用环十五内酯 (cyclopentadecanolide) 作为促进剂，血清胰岛素在 10 分钟内迅速达到峰值 (71.2 uU/ml)10。
    • 药效学 (PD) 随之而来：血糖在 30 分钟内从 83.6 mg/dl 显著降至 51.5 mg/dl10。
    • PubMed 上的研究证实了 Nasulin™（一种含有 CPE-215 促进剂的制剂）的 PK 特征，其峰值时间在 10-20 分钟，并显示出线性的剂量反应6。
    • 另一项使用十四烷基麦芽糖苷 (TDM) 作为促进剂的研究显示，速效胰岛素类似物（如 Aspart, Lispro）的 TmaxT_{max}（达峰时间）仅为 15 分钟9。

  • 长效和混合制剂的可能性：

    • 该研究还发现，长效甘精胰岛素 (Glargine) 也可以通过鼻腔吸收（TmaxT_{max} = 60 分钟）9。
    • 更具变革性的是，研究证明速效和长效胰岛素的混合物（1:1）可以成功地通过鼻腔给药，其 PK/PD 特征反映了两种胰岛素的叠加贡献9。

这些数据表明，全身性 INI 的价值主张可能不仅是“无针”的便捷性。其 10-15 分钟的 TmaxT_{max}9 比皮下注射速效胰岛素更快，更接近生理性的“第一时相胰岛素反应”6。此外，提出的“混合制剂”潜力9，暗示了用单次鼻腔喷雾（包含基础+餐时成分）取代多次注射的可能性，这对患者依从性将是巨大的飞跃。

C. 两种模式的融合：大脑在糖尿病中的角色

长期以来，CNS 模式和全身性模式被视为两个独立的领域。然而，PubMed 的研究揭示了一个深刻的联系19：

研究发现，旨在作用于大脑的鼻用胰岛素（N2B 模式）同时改变了外周胰岛素敏感性19。这种外周敏感性的变化，与稳态和奖赏相关大脑区域（特别是下丘脑）的活动变化相关联。

这表明 CNS（模式一）和全身性（模式二）并非完全独立。

  • 传统观点认为 T2DM 是一种外周胰岛素抵抗疾病。
  • 新兴观点则认为，大脑胰岛素抵抗13 可能在调节外周胰岛素敏感性19 中发挥着关键作用。

这就提出了 INI 的第三条潜在路径：未来，INI 也许能通过 N2B 通路（模式一），靶向中枢（如下丘脑19），来治疗 T2DM 的根本原因（中枢胰岛素抵抗），而不仅仅是像模式二那样简单地替代外周胰岛素。

V. 专利图景：克服吸收障碍的关键技术

无论是 CNS 模式（需要穿过上皮进入神经）还是全身性模式（需要穿过粘膜进入血液），其成功的核心都在于克服胰岛素的低生物利用度5。Google Patents 的数据显示，这一领域是一个“技术平台战场”，多家公司开发了不同的专利技术来解决这个问题。

表 2：鼻用胰岛素关键专利技术与吸收促进剂

专利号 (Patent ID) 核心技术/促进剂 (Technology / Enhancer) 受让人/发明人 (Assignee / Inventor) 关键特征/机制 (Key Features) 相关数据源 (Snippets)
US5023252A 环十五内酯 (Cyclopentadecanolide / CPE-215)6 CPEX Pharmaceuticals Inc.10 宏观环酯/内酯10。在犬模型中 10 分钟达峰，30 分钟显著降糖10。与 Nasulin™ 品牌相关6。 6
WO1994022461A1 甲基化 β\beta-环糊精 (Methylated β\beta-cyclodextrin) Franciscus W. H. M. Merkus20 固体（粉末）或半固体制剂20。通过冷冻干燥（冻干）生产20。 20
US8927497B2 烷基糖苷 (Alkyl glycoside) / Intravail Aegis Therapeutics LLC21 专利明确提及 "Intravail alkyl saccharide"21。声称无毒、无刺激性，可稳定药物并提高生物利用度21。 21
(PubMed 参考文献) 十四烷基麦芽糖苷 (Tetradecyl-β\beta-D-maltoside, TDM) N/A (发表于研究) 在大鼠模型中实现速效（TmaxT_{max} 15 min）和长效（Glargine, TmaxT_{max} 60 min）胰岛素及其混合物的吸收9。 22 (提及), 9

专利分析：技术竞争格局

Google Patents 的数据清晰地表明，“鼻用胰岛素”不是一种单一产品，而是一个由不同化学解决方案竞争的技术平台10。

至少存在三种不同的方法：

  1. 内酯类 (CPEX/Nasulin)： 利用宏观环内酯作为促进剂10。

  2. 环糊精类 (Merkus)： 采用 β\beta-环糊精，并且其独特的“粉末”制剂策略可能在药物稳定性（避免在水溶液中降解）方面具有优势20。

  3. 糖苷类 (Aegis/Intravail)： 这似乎是一个更广泛的平台技术，不仅适用于胰岛素，也适用于 GLP-1 等其他肽类21。

任何鼻用胰島素產品的最終臨床和商業成功，都將與其基礎吸收促進劑技術的專利有效性和技術性能（生物利用度、安全/刺激性、穩定性）密切相關。

VI. 综合评估与未来展望

基于对 PubMed, ClinicalTrials.gov 和 Google Patents 的综合分析，可以得出以下结论：

A. 现状总结：双重路径，双重挑战

  1. CNS 路径 (AD/MCI)： 机制上引人注目12，生物学上可能有效（如 SNIFF 的 WMH 结果17），但临床上尚未得到证实（如 SNIFF 的主要认知终点8）。该领域的焦点已明确转移到递送技术上。

  2. 全身性路径 (糖尿病)： 药代动力学上可行，可实现超速效9甚至混合制剂9，但在商业上，它面临着与高度成熟的注射疗法（包括胰岛素笔和 GLP-1 激动剂）的激烈市场竞争。

B. 未来研究方向：技术融合

  • CNS 的未来： 关键在于技术。NCT03857321 (SNIFF-Device)3 的结果（评估新型“雾化器样设备”能否有效提高 CSF 胰岛素水平）将是该领域的下一个关键决策点。未来的成功将依赖于最佳设备（如 3 中测试的）与最佳配方（如 20 中的促进剂）的结合。

  • 糖尿病的未来： 关键在于便捷性。开发稳定的、可商业化的、可预测的速效/长效混合鼻喷剂9仍然是改变糖尿病管理格局的重大机遇。

C. 最终洞察：融合的视野——通过大脑治疗代谢疾病

超越上述二元论，最具变革性的未来可能在于将两个领域统一起来。基于 19 和 13 的证据，未来的鼻用胰岛素可能是一种中枢作用的代谢调节剂。

最终的假说是：通过 N2B 通路7靶向特定的大脑区域（如下丘脑19），INI 可能不仅能改善认知（AD 目标），还能重置导致 T2DM 和肥胖的中枢胰岛素抵抗。这将是连接内分泌学和神经科学的真正范式转变。

参考文献

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  20. WO1994022461A1 - Formulation for nasal insulin delivery - Google Patents, 访问时间为 十月 25, 2025， https://patents.google.com/patent/WO1994022461A1/en ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  21. US8927497B2 - Absorption enhancers for intranasal administration - Google Patents, 访问时间为 十月 25, 2025， https://patents.google.com/patent/US8927497B2/en ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  22. US11191838B2 - Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease - Google Patents, 访问时间为 十月 25, 2025， https://patents.google.com/patent/US11191838B2/en ↩︎