角膜上皮细胞骨架动力学与角膜塑形术生物力学机制的综述

摘要

角膜上皮不仅是眼球抵御外界环境侵害的第一道物理屏障，更是维持角膜光学透明性和屈光状态的关键结构。近年来，角膜塑形术（Orthokeratology, Ortho-K）作为一种非手术、可逆的近视矫正及控制手段，在全球范围内得到了广泛应用。尽管其宏观的临床疗效已得到确证，即通过过夜佩戴逆几何设计的硬性透气性接触镜（RGP）重塑角膜表面形态，但其微观的细胞生物学机制——特别是角膜上皮细胞如何感知、转导并响应这种特异性机械应力——仍存在诸多未解之谜。细胞骨架（Cytoskeleton）作为细胞形态的物理支撑者和力学信号的转导者，在这一复杂的生物力学过程中扮演着核心角色。本综述旨在详尽探讨角膜上皮细胞骨架（微丝、微管、中间丝）的分子架构与生理功能，深入剖析其在角膜塑形镜诱导的流体动力学力（剪切力、挤压膜力）和机械压力下的动态重组机制。我们将重点讨论Rho/ROCK、YAP/TAZ及整合素（Integrin）等力学信号转导通路在其中的调控作用，并分析细胞骨架重塑对上皮屏障功能、细胞体积调节（AQP5通路）及感染风险（如棘阿米巴角膜炎）的深远影响。本报告旨在为优化角膜塑形镜设计、提高临床安全性及开发新型角膜上皮修复药物提供坚实的理论基础。

1. 引言：角膜上皮的生物力学环境与塑形术的挑战

角膜是眼球最前端的透明屈光介质，承担了人眼约三分之二的静态屈光力。角膜上皮层（Corneal Epithelium）作为角膜的最外层，由5-7层细胞组成，包括基底细胞（Basal Cells）、翼状细胞（Wing Cells）和表层鳞状细胞（Superficial Squamous Cells）。这种复层鳞状上皮结构不仅需要具备极高的光学质量（光滑、透明），还必须拥有强大的机械强度以抵抗眼睑眨动带来的持续剪切力，以及快速的自我更新能力以修复日常损伤 ¹。

随着近视已成为全球性的公共卫生问题，角膜塑形术因其能有效控制青少年近视进展而备受关注 ²。现代角膜塑形镜采用复杂的逆几何设计（Reverse Geometry），通过基弧（Base Curve, BC）、反转弧（Reverse Curve, RC）、定位弧（Alignment Curve, AC）和周边弧（Peripheral Curve, PC）的组合，在角膜表面构建了一个非均匀的力学环境 ³。

然而，角膜塑形术的核心悖论在于：如何在不损伤角膜生理功能的前提下，通过机械力实现可逆的组织重塑？传统的“机械压迫论”认为镜片直接压平了角膜中央，但现代研究更倾向于认为这是一个涉及流体动力学、细胞骨架重组和组织液再分布的复杂生物学过程 ⁴。在此过程中，角膜上皮细胞不再是静止的积木，而是活跃的力学感应器。细胞内的骨架网络——微丝的收缩、微管的支撑、中间丝的抗张——构成了细胞响应外部应力的物质基础。

理解这一过程不仅对于阐明 Ortho-K 的机制至关重要，也为理解角膜上皮在圆锥角膜、创伤愈合及屈光手术后的反应提供了模型。本综述将从细胞骨架的分子生物学基础出发，跨越到组织水平的生物力学响应，全面解析角膜上皮在塑形过程中的微观演变。

2. 角膜上皮细胞骨架的分子架构与生理功能

细胞骨架是由蛋白质纤维组成的动态网络 ⁵，它不仅维持细胞的形态和极性，还参与细胞分裂、运动、物质运输及信号转导。在角膜上皮中，细胞骨架的特殊排列赋予了该组织独特的光学和力学特性。

2.1 微丝系统：肌动蛋白的动态网络与细胞皮层

微丝（Microfilaments）主要由肌动蛋白（Actin）聚合而成，直径约7nm，是细胞骨架中最细但也最活跃的成分 ⁶。在角膜上皮细胞中，肌动蛋白主要以F-肌动蛋白（Filamentous actin, F-actin）的形式存在，并呈现出显著的层级特异性分布 ⁶。

2.1.1 基底细胞的皮层肌动蛋白网（Cortical Actin Mat）

在增殖活跃的基底细胞层，F-actin并不像在成纤维细胞中那样形成穿越胞质的粗大应力纤维（Stress Fibers），而是主要浓集于细胞膜下的皮层区域，形成致密的皮层肌动蛋白网（Cortical Actin Mat, CAM） ⁶。

• 结构功能： CAM 与细胞膜上的黏附分子（如 E-cadherin、Integrins）紧密相连。在基底侧，它通过特定的适配蛋白（如 Plectin, BP230）参与半桥粒（Hemidesmosomes）的组装，将基底细胞牢固地锚定在基底膜（Basement Membrane）上。这种锚定对于维持上皮不脱落至关重要 ⁷。
• 力学响应： CAM 是细胞感受基底膜硬度和外部压力的第一道防线。当受到 Ortho-K 镜片施加的垂直压力时，CAM 的解聚或重排可能是导致细胞高度降低（变扁）的直接原因 ⁷。

2.1.2 表层细胞的微绒毛与连接环

在分化的表层细胞中，肌动蛋白的组织形式发生了显著变化。

• 微绒毛（Microvilli）： 表层细胞的顶端膜密布微绒毛，其核心由平行排列的肌动蛋白束支撑。这些微绒毛极大地增加了细胞表面积，有助于泪膜粘蛋白（Mucins）的附着，从而维持泪膜的稳定性。Ortho-K 镜片的机械摩擦可能直接损伤这些微绒毛结构，导致泪膜不稳定和点状染色 ²。
• 连接周肌动蛋白环（Perijunctional Actin Ring）： 在细胞的最顶端，F-actin 形成一个连续的环状结构，环绕细胞周缘。这个环与紧密连接（Tight Junctions）和黏附连接（Adherens Junctions）复合物物理偶联。ZO-1（Zonula Occludens-1）作为关键的支架蛋白，一端连接跨膜蛋白（如 Occludin, Claudin），另一端直接结合肌动蛋白。这种结构使得细胞骨架能够直接调节细胞旁通透性（Paracellular Permeability） ⁸。

2.2 中间丝系统：角膜特异性角蛋白的力学保障

中间丝（Intermediate Filaments, IFs）直径约10nm，介于微丝和微管之间，具有极强的抗张强度和柔韧性 ⁵。在角膜上皮中，中间丝主要由角蛋白（Cytokeratins）构成，是细胞抵抗机械压力的主要结构支柱 ⁵。

2.2.1 角蛋白 K3/K12 的特异性表达

角膜上皮细胞表达一对高度特异性的角蛋白：酸性角蛋白 K12（由 KRT12 基因编码）和碱性角蛋白 K3（由 KRT3 基因编码）。这对角蛋白被认为是角膜上皮分化成熟的标志 ⁹。

• 表达模式： 在角膜缘干细胞中，K3/K12 表达较低或缺失，随着细胞向中央角膜迁移并分化，其表达量显著增加 ¹⁰。这种分化依赖性的表达模式使得 K3/K12 网络成为维持中央角膜上皮结构完整性的关键。
• 疾病模型带来的启示： Meesmann 角膜营养不良（MECD）是一种由 KRT3 或 KRT12 基因突变引起的遗传病 ¹¹。患者的角蛋白网络组装异常，形成聚集体，导致上皮细胞极其脆弱，轻微的机械摩擦即可导致细胞破裂和微囊形成 ¹¹。这一病理现象深刻揭示了中间丝在 Ortho-K 这种高机械应力环境下的保护作用——如果角蛋白网络受损或重组失败，上皮将无法承受镜片的压力 ¹²。

2.2.2 角蛋白网络的“笼状”结构与核保护

在细胞内，角蛋白丝形成一个笼状结构包裹细胞核，并延伸至细胞周边的桥粒（Desmosomes）。这种“核-桥粒-中间丝”连续体将整个上皮层整合成一个力学整体。

• 成束效应（Bundling）： 当细胞受到拉伸或剪切力时，松散的角蛋白丝会发生协同的“成束转变”（Bundling Transition），形成粗大的纤维束以抵抗形变 ¹³。这种非线性的力学响应（Strain Stiffening）是细胞防止过度形变和破裂的保护机制 ¹⁴。在 Ortho-K 的旁中央反转弧区，上皮细胞可能受到负压牵拉，此时角蛋白的成束可能是维持细胞完整性的关键。

2.3 微管系统：细胞极性与物质运输的高速公路

微管（Microtubules）由 $\alpha$-和 $\beta$-微管蛋白异二聚体组装而成，直径约25nm ¹⁵。虽然其直接抗压能力不如中间丝，但在角膜上皮中，微管对于维持细胞的顶-底极性（Apico-basal Polarity）和细胞内物质的长距离运输至关重要 ⁵。

• 囊泡运输： 整合素、水通道蛋白（AQP5）等关键膜蛋白的更新和膜定位依赖于微管介导的囊泡运输 ¹⁶。若 Ortho-K 引起的机械压力破坏了微管网络，可能导致这些功能蛋白在胞质内滞留，进而影响上皮的黏附和液体转运功能 ¹⁶。

3. 角膜塑形术的生物力学环境解析

要理解细胞骨架的响应，必须首先精确量化 Ortho-K 镜片在眼表构建的力学场 ¹⁷。这并非简单的“模具压制”，而是一个涉及流体动力学和组织力学的复杂过程。

3.1 逆几何设计产生的压力梯度场

现代 Ortho-K 镜片通过四区或五区设计，在角膜表面诱导出一个精准控制的压力梯度系统 ³。

镜片区域	几何特征	泪液层厚度	产生的力学类型	对上皮的预期影响
基弧区 (BC)	比角膜平坦 (Flat)	极薄 (<10 $\mu$m)	正压力 (Positive Pressure) / 压缩力	细胞变扁，液体排出，中央变薄 3
反转弧区 (RC)	比角膜陡峭 (Steep)	较厚 (泪液储留池)	负压力 (Negative Pressure) / 吸力	细胞伸长，液体流入，旁中央增厚 4
定位弧区 (AC)	与角膜平行	适中 (接触区)	剪切力 (Shear Force) / 支持力	维持镜片中心定位，封闭泪液池 3
周边弧区 (PC)	翘起	较厚	毛细管力	促进泪液交换

3.2 动态力学因素：挤压膜力与剪切应力

• 挤压膜力（Squeeze Film Force）： 这是一个流体动力学概念 ³。当眼睑闭合时，会对镜片施加向下的压力。由于 BC 区下方的泪液层极薄，流体排出的阻力巨大，瞬间产生极高的液压 ³。这种高频（伴随眨眼）或持续（闭眼睡眠）的液压直接作用于中央上皮细胞的顶端膜，被认为是导致中央上皮变薄的主要驱动力。
• 剪切应力（Shear Stress）： 泪液在镜片与角膜之间的流动会对上皮细胞表面产生切向摩擦力 ¹⁸。研究表明，流体剪切力是一种强效的生物信号，能诱导角膜上皮细胞骨架重排（Stress fiber formation）、上调整合素表达并促进伤口愈合 ¹。Ortho-K 镜片改变了正常的泪液流动模式，可能在 RC 区和 AC 区产生异常的剪切应力场。

4. 力学信号转导：从机械力到骨架重组

角膜上皮细胞如何感知上述复杂的机械力，并将其转化为细胞骨架重组的生化信号？目前的证据指向几个核心的力学信号转导通路（Mechanotransduction Pathways）。

4.1 Rho/ROCK 通路：细胞骨架的总指挥

Rho GTPases 家族（主要包括 RhoA, Rac1, Cdc42）是细胞骨架动力学的分子开关 ¹⁹。其中，RhoA 及其下游效应子 Rho 相关激酶（ROCK）在角膜上皮的力学响应中处于中心地位 ¹⁹。

• 激活机制： 机械压力或剪切力通过整合素或 G 蛋白偶联受体（GPCRs）激活 RhoGEFs（鸟苷酸交换因子），使 RhoA 从 GDP 结合状态转变为 GTP 结合的活性状态 ¹⁹。
• 下游效应： 激活的 RhoA 结合并激活 ROCK（ROCK1 和 ROCK2） ²⁰。ROCK 通过两个主要途径调节骨架：
  1. 磷酸化肌球蛋白轻链（MLC）： 促进肌动蛋白-肌球蛋白（Actomyosin）的收缩力。
  2. 磷酸化 LIM 激酶（LIMK）： LIMK 进而磷酸化并失活 Cofilin（一种肌动蛋白解聚因子），从而稳定 F-actin 网络 ²⁰。
• Ortho-K 中的推测模型： 在受压的中央角膜，Rho/ROCK 活性可能受到时空特异性的调节 ²¹。一方面，过度的压力可能通过负反馈机制暂时抑制 RhoA，导致皮层肌动蛋白网松解，允许细胞扁平化；另一方面，在旁中央区，RhoA 的激活可能促进应力纤维的形成，帮助细胞抵抗负压牵拉。
• 药物干预的启示： 实验表明，ROCK 抑制剂（如 Y-27632）能显著促进角膜上皮细胞的迁移和增殖，但会破坏细胞间的紧密连接和导致肌动蛋白骨架解聚 ²⁰。这提示我们，Ortho-K 过程中如果 Rho/ROCK 通路失调，可能会影响上皮的屏障功能 ²²。

4.2 YAP/TAZ 通路：Hippo 信号的力学传感器

YAP（Yes-associated protein）和 TAZ 是 Hippo 信号通路的下游转录共激活因子，被公认为细胞的“力学传感器” ²³。

• 力学调控机制： YAP/TAZ 的活性高度依赖于细胞的物理微环境（基质硬度、细胞伸展程度、剪切力） ²⁴。
  • 高张力/硬基质： 当细胞骨架处于高张力状态（如在硬基质上铺展）时，YAP/TAZ 去磷酸化并进入细胞核，结合 TEAD 转录因子，促进细胞增殖（如 CTGF, CYR61）和抗凋亡基因的表达 ²⁴。
  • 低张力/软基质/接触抑制： 当细胞受压、拥挤或骨架松弛时，YAP/TAZ 被 LATS1/2 激酶磷酸化，滞留在细胞质中并被降解 ²⁴。
• 在 Ortho-K 中的双向调节：
  • 中央区（受压）： 挤压膜力导致细胞密度增加和接触抑制增强，这可能抑制 YAP 的核转位 ²⁵。YAP 的失活可能导致细胞进入静止期，抑制增殖，甚至诱导凋亡，这解释了为何中央上皮变薄且基底细胞密度降低 ²⁵。
  • 旁中央区（负压）： 负压吸引可能导致细胞受到机械拉伸，模拟了“硬基质”信号，促使 YAP 入核 ²⁶。激活的 YAP 可能促进了该区域细胞的体积增大（Hypertrophy）或增殖，贡献于上皮增厚 ²⁷。

4.3 整合素（Integrin）信号：跨膜的力学锚点

整合素是连接细胞内骨架与细胞外基质（ECM）的跨膜受体，是双向力学传递的枢纽 ²⁸。

• Outside-in Signaling： Ortho-K 镜片改变了基底膜的应力状态 ²⁹。角膜上皮细胞主要表达 $\alpha6\beta4$（半桥粒成分）和 $\beta1$ 整合素（粘着斑成分） ³⁰。剪切应力已被证明能上调 $\beta1$ 整合素的表达，并促进肌动蛋白纤维沿受力方向排列 ¹。
• 半桥粒的动态重塑： 长期佩戴 Ortho-K 可能导致半桥粒（Hemidesmosomes）的重组 ³⁰。如果有研究显示停戴后角膜形态可以恢复，说明这种重塑是可逆的。但如果机械力过大，导致半桥粒解离，则可能引起上皮剥脱或脆性增加，这在临床上表现为角膜点状染色 ³⁰。

5. 细胞骨架重组介导的上皮重塑机制

结合力学环境与信号通路，我们可以深入解析 Ortho-K 导致角膜上皮“中央变薄、旁中央增厚”的细胞生物学机制 ³¹。目前的共识逐渐从单纯的“细胞迁移”转向“细胞重塑与液体再分布” ³²。

5.1 细胞体积调节与液体再分布假说

越来越多的证据反对大规模的细胞切向迁移（Tangential Migration）假说，而支持细胞内液体体积的变化 ⁴。

• 中央区脱水： 在中央高压区，细胞骨架（特别是肌动蛋白皮层网）可能发生收缩或解聚，导致细胞塌陷 ⁷。同时，机械压力可能通过力学敏感通道调节水通道蛋白（尤其是 AQP5）的活性或定位，促使细胞内液体排出进入间质或泪液，导致细胞体积缩小（变薄） ¹⁶。
• 旁中央区吸水： 在反转弧的负压区，较低的静水压可能促进流体通过 AQP5 进入细胞，或者由于细胞骨架的拉伸导致细胞被动膨胀（Swelling），造成上皮增厚 ³。
• AQP5 的关键角色： AQP5 在角膜上皮中高表达 ¹⁶。研究表明，AQP5 的缺乏会延迟上皮愈合 ³³。在 Ortho-K 中，AQP5 可能作为快速调节细胞体积的“泄洪闸”，而细胞骨架则是控制闸门的“手柄”。

5.2 细胞形态重塑而非增殖

尽管早期有推测认为旁中央增厚是由于细胞增殖增加，但动物实验（如 Ki-67 标记）结果并不一致 ³⁴。

• 增殖抑制： 有研究显示，硬性接触镜佩戴初期会抑制基底细胞的有丝分裂 ³⁴。这支持了 YAP 通路在受压区被抑制的假说。
• 形态扁平化： 组织学切片显示，中央上皮变薄主要是由于表层细胞变得更扁平、翼状细胞层数减少以及基底细胞高度降低 ²⁵。这是一种典型的细胞骨架重组结果，而非细胞数量的显著丢失 ³⁵。
• 旁中央的“堆积”： 旁中央的增厚更可能是由于细胞形态的垂直伸长（Elongation）或由于中央细胞受到挤压后，局部组织压力传递导致的被动隆起，而非新细胞的生成 ³⁶。

5.3 紧密连接的力学调控与屏障通透性

Ortho-K 的一个重要副作用是上皮屏障功能的暂时性下降 ³⁷。

• ZO-1 与肌动蛋白的拉扯： 紧密连接蛋白 ZO-1 直接锚定在肌动蛋白骨架上 ³⁸。当 Ortho-K 诱导肌动蛋白重排时，物理张力会传递到 ZO-1，可能导致紧密连接复合物的构象改变或暂时性开放 ³⁹。
• MMP-9 的激活： 泪液分析显示，Ortho-K 佩戴者泪液中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平显著升高 ⁴⁰。MMP-9 能降解细胞外基质和紧密连接蛋白（如 Occludin），这可能是机体对机械应力的一种炎症性适应反应，旨在重塑组织，但也增加了通透性。
• 荧光素渗透： 临床观察到的角膜上皮通透性增加（Pdc 增加）证实了这一点 ³⁷。这意味着大分子物质（甚至病原体）更容易穿透上皮屏障。

6. 病理风险与安全性：当骨架重组失控

细胞骨架的重塑是一把双刃剑：它实现了屈光矫正，但也可能打开了病理之门。

6.1 棘阿米巴角膜炎（Acanthamoeba Keratitis）的易感机制

棘阿米巴角膜炎是 Ortho-K 最令人担忧的并发症，尽管发病率低，但后果严重 ⁴¹。细胞骨架的研究揭示了其独特的易感机制 ⁴²。

• 入侵途径： 棘阿米巴无法穿透完整的角膜上皮 ⁴³。Ortho-K 诱导的紧密连接松解（Tight Junction Disruption）为阿米巴滋养体提供了穿越上皮间隙的“绿色通道” ³⁸。
• 甘露糖受体的暴露： 棘阿米巴通过其表面的甘露糖结合蛋白（MBP）黏附于宿主细胞 ⁴⁴。正常情况下，角膜上皮表面的微绒毛和黏蛋白层掩盖了甘露糖残基。机械摩擦导致的微绒毛脱落（肌动蛋白骨架破坏）可能暴露了细胞膜上的甘露糖基化糖蛋白，显著增加了阿米巴的黏附效率 ⁴⁴。
• 细胞骨架辅助的吞噬： 具有讽刺意味的是，宿主细胞的肌动蛋白骨架可能被寄生虫“劫持”，协助其通过吞噬作用进入细胞深层 ⁴⁴。

6.2 长期佩戴的基质与内皮效应

虽然 Ortho-K 主要作用于上皮，但长期的力学刺激是否会波及深层组织？

• 基质重塑： 尽管早期认为基质不受影响，但高精度的 OCT 研究和动物实验显示，旁中央区基质可能出现轻微增厚，伴随角膜细胞（Keratocytes）的活化 ⁴⁵。这可能是由于上皮释放的细胞因子（如 TGF-$\beta$, PDGF）穿透基底膜，影响了基质细胞的骨架状态 ⁴⁶。
• 内皮细胞多形性（Polymegethism）： 长期缺氧或机械压力可能导致内皮细胞骨架重组，表现为细胞面积变异增大（多形性） ⁴⁷。尽管现代高透氧材料大大降低了缺氧风险，但仍有研究提示长期佩戴者内皮形态的微小改变 ⁴⁸。这也提醒我们，细胞骨架的应力传导是跨层级的。

6.3 停戴后的可逆性机制

Ortho-K 的可逆性是其一大优势 ⁴。从细胞骨架角度看，这代表了力学平衡的恢复。

• 弹性回缩： 一旦去除镜片施加的外部应力，被压缩的中间丝网络（角蛋白）利用其内在的弹性势能趋向恢复原状。
• 信号复位： 随着压力消除，Rho/ROCK 和 YAP/TAZ 信号通路恢复基线水平 ²⁴。肌动蛋白皮层网重建，紧密连接重新闭合，AQP5 介导的液体平衡恢复，细胞体积回升 ³³。这一过程通常需要1-4周，与上皮细胞的自然更新周期（Turnover）相吻合 ⁴⁹。

7. 治疗调控与未来展望

深入理解角膜上皮细胞骨架的机制，为优化 Ortho-K 技术和开发辅助疗法提供了新思路。

7.1 ROCK 抑制剂的潜在应用

Rho 激酶（ROCK）抑制剂（如 Y-27632, Ripasudil）在眼科领域展现出巨大潜力 ⁵⁰。

• 促进愈合： 鉴于 Ortho-K 可能引起微小的上皮损伤（点状染色），局部应用低浓度 ROCK 抑制剂可能通过促进细胞迁移和增殖加速上皮修复，减少感染风险 ⁵¹。
• 辅助塑形？ 理论上，调节细胞骨架的张力可能影响塑形的速度或维持时间。例如，暂时降低皮层肌动蛋白的张力可能使上皮更容易被压缩塑形 ²¹。当然，这需要极其谨慎的剂量控制以避免破坏屏障功能。

7.2 基于生物力学的镜片设计

未来的镜片设计不应仅仅基于几何光学，而应整合“细胞生物力学”模型。

• 剪切力优化： 通过计算流体力学（CFD）模拟，优化反转弧和定位弧的曲率，以减少对紧密连接破坏性最大的湍流剪切应力，同时保留必要的塑形液压。
• 个性化定制： 根据患者角膜上皮的生物力学特性（如硬度、厚度），预测其骨架响应模式，从而设计出既能达到屈光效果，又能最小化细胞应激的镜片参数。

8. 结论

角膜塑形术并非简单的物理“模具”作用，而是一场发生在微观层面的、由机械力驱动的细胞生物学重塑过程。角膜上皮细胞骨架在其中起到了决定性作用：

1. 微丝（肌动蛋白）通过 Rho/ROCK 通路响应压力和剪切力，调节细胞形态扁平化和紧密连接的通透性。
2. 中间丝（角蛋白）通过成束效应提供抗张强度，保护细胞核免受机械损伤，并在负压区维持细胞完整性。
3. 整合素与 YAP/TAZ 作为力学传感器，将物理信号转化为基因表达调控，影响细胞的增殖与代谢。
4. AQP5 与骨架偶联，实现了细胞体积的快速液体调节，构成了上皮厚度改变的主要物理基础。

认识到这一点，我们将不再仅仅把角膜看作一块可塑的塑料，而是一个具有主动适应能力的生命组织。未来的研究应致力于在追求光学矫正效果与维持细胞骨架稳态之间寻找最佳平衡点，让角膜塑形术成为一种更加安全、精准的“细胞力学疗法”。

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附表：角膜塑形术中涉及的关键生物力学与细胞生物学参数对照

参数维度	中央角膜 (Treatment Zone)	旁中央角膜 (Reverse Curve Zone)	涉及的关键细胞骨架/蛋白
力学环境	正压力 (Positive Pressure)；挤压膜力 (Squeeze Film Force)	负压力 (Negative Pressure)；液体吸力 / 张力	整合素 ($\beta1, \alpha6\beta4$)；力敏感离子通道
上皮厚度变化	变薄 (Thinning, ~10-20 $\mu$m)	增厚 (Thickening, ~10-20 $\mu$m)	AQP5 (液体运输)；Actin (细胞收缩)
细胞形态变化	细胞扁平化 (Flattening)；表面积增加	细胞伸长 (Elongation)；纵向堆积	皮层肌动蛋白网 (CAM)；角蛋白中间丝 (Keratin Bundling)
YAP/TAZ 状态	胞质滞留 (Cytoplasmic Retention)；活性抑制 (接触抑制)	核转位 (Nuclear Translocation)；活性激活 (张力诱导)	YAP, TAZ, LATS1/2
Rho/ROCK 活性	动态调节 (初期可能受抑以允许形变)	激活 (促进应力纤维形成以抵抗张力)	RhoA, ROCK1/2, MLC
潜在病理风险	微绒毛丧失，点状染色	细胞间隙扩大，屏障功能下降	紧密连接 (ZO-1, Occludin)；微丝断裂

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参考文献