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内耳疾病是一组导致全球超过 15 亿人听力丧失的疾病。 然而，内耳毛细血管表面存在血迷路屏障（BLB），由于渗透性低，极大地阻碍了全身药物预防和干预的有效性，限制了大多数药物化合物从血流进入内耳组织。
2022年6月10日，中国人民解放军总医院/国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心杨仕明，北京大学林坚及北京药理毒理研究所钟武共同通讯与徐州医科大学科研团队协作在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“LDL receptor-related protein 1 (LRP1), a novel target for opening the blood-labyrinth barrier (BLB)”的研究论文，该研究报告了一种 在 BLB 上表达的新型受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP1) 的发现，它可以作为穿梭治疗药物跨越这一屏障的潜在靶标。
作为概念验证，该研究开发了一种 LRP1 结合肽 IETP2，并将一系列模型小分子化合物与其共价结合，包括潜在的药物和显像剂。所有化合物均成功递送至内耳和内耳淋巴液，表明靶向受体 LRP1 是增强 BLB 通透性的有希望的策略。 受体 LRP1 的发现将阐明制定跨越 BLB 和改善内耳疾病全身药物输送的策略。
内耳疾病 (IED) 有多种后果，包括听力损失 (HL)、眩晕、耳鸣、失衡和中枢听觉系统损伤。 目前，全球有多达 15 亿人患有听力损失，根据世界卫生组织的数据，预计到 2050 年这一数字将增加到 25 亿。尽管迫切需要 IED 治疗，但 IED 的选择有限，并且没有治疗药物可以恢复听力。对于中度和重度 HL 患者，助听器和人工耳蜗植入是标准方案。然而，对于症状较轻的患者，如轻中度 HL、自身免疫相关 HL、年龄相关 HL、噪声诱发 HL 和突发 HL，定期用药可能是更合适的策略。然而，全身给药的有效性受到血迷路屏障 (BLB) 的极大限制，BLB 限制了药物从血液进入内耳。侵入性局部给药的替代方案可能会造成损害并且对某些患者无效。
耳蜗是一个充满液体的蜗牛状器官，猪有三个半圈，老鼠有两个半圈。 每转分为三个腔室，其中前庭阶和鼓阶充满外淋巴，中阶充满内淋巴。中阶包括皮质器官 (OC) 和血管纹 (SV)。在 OC 中，感觉受体细胞被称为毛细胞 (HC)，并通过机械电方式将声音转换为神经元动作电位。 螺旋神经节神经元 (SGN) 将神经动作电位传递到听觉皮层。
**在哺乳动物中，感觉 HC 的数量是有限的，并且在受损时无法再生。**在SV中，存在三层细胞，即边缘细胞（MC）、中间细胞和基底细胞（BC）。MCs和BCs通过紧密连接（TJs）与同一类型的细胞相连，这两种细胞之间的空间称为脑内空间。 SV 负责离子交换以保持内淋巴中的高电位和外淋巴中的低电位，这形成了对感觉 HC 转导至关重要的电位间隙。
LRP1在耳蜗中的表达和定位（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy）
BLB 是脉管系统和内耳液之间的生物屏障，其特征是无孔毛细血管以及 TJ 和间隙连接 (GJ)，并且化合物的进入通常随着分子量的增加而减少。 在耳蜗中，BLB 由血管内皮细胞 (EC) 和紧密连接 (TJ) 组成。血管网络由三部分组成：SV中的毛细血管床、蜗轴中的毛细血管和基底膜（BM）中的毛细血管，它们构成了BLB的三个重要组成部分，即血纹屏障、血神经屏障和血液-OC屏障。 边缘细胞之间的脑内 ECs、TJs 和 GJs 将血液、脑内液和内淋巴相互分离，这进一步限制了离子和其他物质的运输。
据报道，BLB 还包括在血管外的大量周细胞，位于毛细血管和螺旋韧带的基底膜中，并包括 SV 中的血管周围巨噬细胞样黑色素细胞 (PVM/Ms) 和中间细胞，这进一步限制了物质交换。虽然整体结构与血脑屏障（BBB）相似，但 BLB 更复杂且渗透性更低，这对跨 BLB 的有效递送治疗提出了更大的挑战。
因此， 通过全身给药向内耳无创和靶向给药显示出较差的内耳通透性，并且由于脱靶结合而容易引起不良反应。 局部给药方法，包括鼓室内、耳蜗内和半规管注射，可能具有破坏性。尽管诸如腺相关病毒 (AAV) 和基于纳米颗粒 (NP) 的载体等药物载体已显示出一些治疗效果，但大多数此类策略也是侵入性的。因此，迫切需要一种有效地穿过 BLB 进行靶向内耳递送的策略。
为了解决上述临床障碍， 该研究的目标是找到一个可以无创打开 BLB 并将特定治疗剂传递到耳蜗中的靶细胞的靶点。 为了实现这一目标，该研究分析了来自耳蜗不同部位的 RNA 测序数据，旨在发现可能促进药物通过 BLB 转运的特定膜受体。其中，发现了受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）。
据报道， LRP1 在血脑屏障 (BBB) 上表达，并负责多个配体通过 BBB 的运输。 根据 BLB 和 BBB 的相似性，可能会通过 BLB 转运分子。采用体内噬菌体展示辅助生物淘选策略，该研究发现了一种可以转运到内耳的 LRP1 结合肽 IETP2。通过靶向 LRP1，IETP2 将多个小分子（包括荧光染料、抗氧化药物和 MRI 造影剂）输送到内耳，这表明了一种通过靶向 LRP1 来穿越 BLB 的通用策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-00995-z
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